Clara Camaschella
Attivita' di Ricerca
La ricerca è rivolta alla comprensione della fisiopatologia molecolare dell’emocromatosi e della sideropenia ereditaria come mezzo per capire la regolazione sistemica del ferro. L’ emocromatosi è dovuta a mutazioni in geni diversi il cui ruolo non è del tutto chiarito. Il peptide epatico epcidina è il regolatore chiave dell’assorbimento intestinale di ferro poichè la sua inattivazione causa emocromatosi giovanile e la sua iperespressione sideropenia sia nell’uomo che nel topo. L’epcidina è iperespressa nel sovraccarico di ferro in modo BMP-dipendente (Figura 1) e nella infiammazione in modo IL-6-dipendente ed è inibita nella sideropenia/ipossia. L’ attivatore principale è emojuvelina (HJV), un corecettore di BMP la cui inattivazione comporta deficit di epcidina. La serin proteasi matriptasi 2 (TMPRSS6) inibisce epcidina poichè l’inattivazione di TMPRSS6 causa sideropenia con epcidina elevata nel topo e nell’uomo. Matriptasi 2 taglia HJV di membrana (Figura 2), suggerendo che la via HJV-epcidina sia la via regolatoria principale a cui tutti i repressori/attivatori debbano essere ricondotti. Attualmente stiamo studiando: 1. L’ inibizione mediata da matriptasi 2 in topi Tmprss6-/- per chiarire se la proteasi è essenziale per l’inibizione. 2. Il ruolo delle proteine dell’ emocromatosi HFE e TFR2 e delle loro isoforme nella attivazione di epcidina. Studieremo se il fenotipo Tmprss6-/- è corretto nel doppio knock out con Hfe o Tfr2-/- e inattiveremo/overesprimeremo le isoforme di TFR2 e HFE nel modello zebrafish per collaborazione. 3. I modificatori genetici dell’ emocromatosi valutando il linkage a parametri sierici del ferro inclusa epcidina, come tratti quantitativi (qTL) in popolazioni geneticamente isolate. 4. Il metabolismo del ferro di diversi tessuti quali il midollo eritropoietico ed il muscolo scheletrico ed i segnali rilasciati per modulare la produzione di epcidina. I risultati potranno offrire nuovi bersagli terapeutici per una potenziale correzione farmacologica di patologie del ferro genetiche o acquisite.
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