La ricerca della divisione di nefrologia cerca di definire i rapporti fra caratteristiche genetiche dei pazienti (che, come in ogni partecipazione a sperimentazioni cliniche, devono fornire il loro consenso informato) e la loro malattia.

La genetica, associata all’osservazione clinico-strumentale dell’individuo ammalato, sta fornendo un supporto notevole a questo nuovo indirizzo. I dati a disposizione tuttavia non sono ancora sufficienti a fornire delle precise linee guida da applicare alla pratica quotidiana. Da qui la necessità di affiancare all’attività clinica, un’attività di studi genetici i cui risultati forniscono un aiuto nella gestione dei problemi clinici dei singoli pazienti.

Decenni di esperienza clinica basati sia su studi controllati che sulla pratica quotidiana hanno dimostrato in modo inequivocabile che nei singoli pazienti la stessa causa può produrre quadri di gravità e caratteristiche diverse di malattia (dall’assenza totale di sintomi a una malattia accelerata e devastante) oppure una diversa risposta ai farmaci. Questa variabilità é dovuta all’interazione tra caratteristiche genetiche del paziente e l’ambiente che lo circonda. 
Da qui la necessità di personalizzare le cure per ogni singolo paziente.

Sono in atto studi che riguardano la velocità di progressione dell’insufficienza renale verso la dialisi a seguito di vari tipi di malattie renali, di nefropatia IgA, di complicanze cardiovascolari in corso di varie nefropatie, comprese dialisi e ipertensione arteriosa primaria o essenziale. Anche altre malattie sono affrontate con questi approcci in collaborazione con diversi gruppi europei ed americani (Duke University, Durham, USA; Karolinska Institute, Stockholm, Sweden; Baltimore University, USA; Lausanne University, Switzerland; Massacchussetts General Hospital, Boston, USA; MDC, Berlin, Germany; Copenhagen University, Denmark; Weizmann Institute, Rehovot, Israel; South California University, Los Angeles, USA; Leuven University, Belgium).

Genetica dell’ipertensione arteriosa.
Il Centro di ipertensione si caratterizza per una stretta integrazione tra la ricerca più avanzata e la cura del paziente iperteso. Le linee di ricerca sviluppate dagli specialisti mirano a valutare il contributo della componente genetica nei meccanismi di regolazione della pressione arteriosa. In particolare sono in corso studi riguardanti:

• rapporto tra geni che causano la pressione alta e il sale introdotto con la dieta o con altri fattori legati all'ambiente o al soggetto (non in tutti gli individui un eccessivo introito di sale causa il rialzo della pressione arteriosa);
• relazione tra geni e risposta alla terapia anti-ipertensiva (non tutti i pazienti rispondono ugualmente allo stesso farmaco anti-ipertensivo): è stato documentato in un'altra casistica l'associazione fra lo specifico genotipo identificato dai ricercatori del San Raffaele (come causa di ipertensione) e un selettivo vantaggio terapeutico (come la riduzione delle complicanze cardiache e cerebrali) con l’impiego di un farmaco che interferisce con il meccanismo genetico; il genotipo dei pazienti può quindi fornire un’indicazione sull'utilizzo dei farmaci anti-ipertensivi;
• relazione tra geni, valori pressori e complicanze cardiovascolari come infarto miocardio e ictus cerebrale (diversi studi americani hanno confermato i risultati delle ricerche condotte dal San Raffaele).

Farmacogenomica dell’ipertensione 
Gli approcci “tradizionali” della terapia antiipertensiva sono riusciti a ridurre dal 20%-30% le complicanze cardiovascolari, tuttavia negli ultimi 15 anni non sono riusciti ad incrementare la percentuale dei pazienti ipertesi trattati adeguatamente. L’estrema eterogeneità dell’ipertensione rispetto  ai meccanismi, i quadri fisiopatologici, le complicanze d’organo e le risposte alla terapia, costituisce una delle cause di questo insuccesso.
Studi su popolazioni di vari paesi dimostrano che solo il 25%  degli ipertesi ha la pressione arteriosa normalizzata dalla terapia. La restante porzione di pazienti ipertesi, o non assume la terapia perchè non sa di essere iperteso o non vuole assumere la terapia verosimilmente a causa degli effetti indesiderati che essa comporta, soprattutto a carico delle varie prestazioni fisiche, intellettuali o sessuali. Che fare? Negli ultimi 15 anni, è stato dimostrato che diversi geni influenzano l’ipertensione arteriosa, e le loro diverse mutazioni condizionano la risposta alla terapia medica (studi di farmacogenomica).
Il nostro gruppo di ricerca ha portato avanti diversi di questi studi e i risultati indicano che i pazienti ipertesi portatori dell’allele mutato dell’alfa-adducina, una proteina coinvolta con il riassorbimento renale di Na, hanno un rischio di sviluppare cardiopatie 2-3 volte superiore rispetto ai portari dell’allele normale. Particolarmente rilevante è stato uno studio osservazionale su 1035 pazienti ipertesi seguiti per circa 7 anni. A parità di riduzione della pressione arteriosa, nei portatori dell’allele mutato, la somministrazione di diuretici è in grado di ridurre del 50% circa l’incidenza di ictus cerebrali o infarti cardiaci rispetto alle altre terapie antiipertensive. Questo effetto selettivo del diuretico non è presente nei portatori dell’allele normale.
Questi dati se confermati da studi adeguati porterebbero ad un notevole vantaggio sia per il paziente che ad un risparmio notevole della spesa sanitaria.


Calcolosi renale.
L’attività ambulatoriale viene ulteriormente approfondita attraverso ricerche per valutare gli aspetti epidemiologici e patogenetici della calcolosi e di alcuni difetti urinari ad essa legati quali l’ipercalciuria e l’ipocitraturia.
Gli studi epidemiologici mirano a stimare la frequenza della calcolosi renale e dei difetti urinari ad essa associati nella popolazione generale italiana. Viene dato particolare rilievo all’ipercalciuria idiopatica, poiché i pazienti che presentano un’aumentata escrezione del calcio urinario rappresentano circa il 50% dei pazienti con calcolosi e manifestano osteoporosi con elevata frequenza. Gli studi mirano a identificare i geni implicati. A tale proposito viene valutata l’ereditabilità dell’ipercalciuria su un campione di gemelli monozigoti e dizigoti. Sono stati studiati vari polimorfismi genetici e si sono raggiunti alcuni risultati positivi e interessanti prospettive di sviluppo.
Dal punto di vista strettamente clinico è stato analizzato il rapporto tra assorbimento intestinale del calcio, riassorbimento tubulare e stato osseo. Questo tipo di studio ha fatto emergere alcune particolari caratteristiche dei pazienti con osteoporosi e ipercalciuria che potranno essere utili per la definizione delle terapie più specifiche. Le ricerche sono state condotte in collaborazione con altri gruppi (Università degli Studi di Parma; Università degli Studi di Firenze; Università degli Studi di Padova; Università degli Studi di Verona; Università degli Studi di Napoli) e i risultati sono stati oggetto di pubblicazioni su riviste internazionali (Kidney International; American Journal of Kidney Diseases; Journal of the American Society of Nephrology).

Patologia vascolare renale.
Nell’ambito dell’attività di ricerca clinica si studia la possibile influenza di fattori genetici sullo sviluppo della stenosi dell’arteria o sulla frequenza della restenosi, attraverso l’analisi del polimorfismo dei geni del sistema Renina Angiotensina Aldosterone (ACE, AT1R, AGT) e la possibile correlazione tra i genotipi studiati e l’andamento clinico (pressione arteriosa e valori di funzione renale) dei soggetti in esame.

Nefropatia diabetica.
In questi anni sono stati seguiti in ambulatorio pazienti diabetici sia di tipo 1 che di tipo 2 con vari gradi di insufficienza renale cronica.
In un programma integrato dialisi–trapianto sono stati trattati 150 diabetici in emodialisi, utilizzando metodiche dialitiche diverse e acquisendo una notevole esperienza nella gestione di questi difficili pazienti.
E’ noto che la sopravvivenza del diabetico in dialisi è nettamente ridotta rispetto al non diabetico. L’attività scientifica è volta a studiare il comportamento dei diabetici in dialisi e a sperimentare metodiche e strategie dialitiche che riducano la morbilità e la mortalità di questi pazienti.

Patologie glomerulari.
Sono in corso studi genetici per stabilire le possibili connessioni tra predisposizione individuale alla malattia e modalità di sviluppo della stessa.

La genetica nella progressione delle nefropatie
La prevalenza dell’insufficienza renale cronica nella popolazione italiana ha registrato un costante aumento nell’ultimo decennio che si è tradotto in una crescita continua del numero dei pazienti dializzati cronici (circa 4% all’anno). Tale incremento è in parte dovuto all’aumento dell’età media della popolazione e alla crescita del numero di patologie cardiovascolari (cfr. Registro Lombardo). A questo non si è accompagnata però una riduzione delle forme di IRC secondarie a patologie renali primitive, nonostante l’introduzione di nuove terapie ad attività nefroprotettiva (Farmaci Ace-inibitori, Sartanici). Pur essendo a tutt’oggi il diabete e le malattie cardiovascolari la prima causa di accesso in dialisi, le patologie renali primitive continuano a giocare un ruolo determinante. Negli ultimi anni sono stati individuati diversi fattori ambientali che condizionano l’evoluzione clinica delle nefropatie. Tra questi il controllo pressorio, la correzione dell’assetto lipidico, un adeguato controllo glicemico (soprattutto per la nefropatia diabetica), dell’uricemia e dell’equilibrio acido-base influiscono in modo importante nell’evoluzione del danno renale. D’altra parte la progressione delle diverse nefropatie può essere estremamente eterogenea anche negli individui affetti dalla stessa patologia e l’espressione della malattia renale ereditaria,  nell’ambito della stessa famiglia, può avere una penetranza variabile. Inoltre la familiarità per l’ipertensione arteriosa prevale su tutti i fattori ambientali, in quanto i figli di genitori ipertesi hanno una progressione dell’insufficienza renale (di qualsiasi natura essa sia) più rapida rispetto a figli di genitori normotesi. Numerose evidenze scientifiche provano che in patologie multifattoriali come l’ipertensione arteriosa, alcuni geni (tra cui il gene dell’ACE e delle Adducine) determinano non solo la gravità della patologia ma anche lo sviluppo di complicanze. Per analogia anche per le patologie renali multifattoriali per le quali non è possibile individuare la mutazione di un solo gene, si sta delineando l’ipotesi che fattori genetici possano influenzare la progressione, a volte con effetto protettivo, altre con effetto svantaggioso. Si ritiene che è l’interazione di fattori ambientali, di fattori genetici e l’interazione di diversi geni a condizionare la eterogenea variabilità della progressione delle nefropatie.