Neoplasie mieloproliferative (MPN)
COS’È?
Si tratta di un gruppo di malattie del sangue derivate da una cellula staminale malata. La cellula staminale è la cellula “madre” che genera tutte le cellule del sangue, globuli rossi, globuli bianchi e piastrine, e si trova normalmente nel midollo osseo: da qui la radice “mielo”. Come dice il nome, in queste malattie si ha una crescita eccessiva delle cellule ematiche. Quindi possiamo avere una malattia che genera troppi globuli rossi o policitemia, una malattia che genera troppi globuli bianchi, o leucemia e una malattia che genera troppe piastrine o trombocitemia. Infine si può avere una malattia in cui si ha un deposito eccessivo di fibre nel midollo osseo o mielofibrosi primaria(ovvero senza causa nota) o secondaria (evoluzione da policitemia o da trombocitemia).
Con termini un po’ più tecnici parliamo di policitemia vera (PV), leucemia mieloide cronica (LMC), trombocitemia essenziale (TE), mielofibrosi primaria (MFP). Queste sono le più comuni. Ci sono anche delle malattie più rare che colpiscono alcuni sottogruppi di globuli bianchi: i neutrofili (leucemia neutrofila cronica) gli eosinofili (leucemia eosinofila cronica non altrimenti specificata) i basofili (mastocitosi sistemica). Infine, possono esserci forme di neoplasie mieloproliferative dette inclassificabili perché risulta impossibile identificare nella cellula malata una corrispettiva cellula sana da cui origina.
Come dice il nome stesso si tratta di malattie croniche,ma alcune sono “più croniche” di altre. Per esempio la leucemia mieloide cronica può trasformarsi in leucemia acuta. Negli altri casi la malattia può durare svariati anni, addirittura decenni, soprattutto con le terapie adeguate. La policitemia vera e la trombocitemia essenziale possono trasformarsi in mielofibrosi (mielofibrosi secondaria).
L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha recentemente (2008) modificato questa classificazione introducendo nuovi criteri di suddivisione per le MPN , basati sulle caratteristiche biologiche, ed in particolare genetiche, delle cellule patologiche.
CHI SI AMMALA? PERCHE' CI SI AMMALA?
In genere si tratta di malattie che compaiono dopo i 50 anni con la stessa diffusione in tutte le aree geografiche e, a grandi linee, senza distinzione di sesso. Le cause sono del tutto sconosciute. Solo in alcuni casi di Leucemia Mieloide Cronica è stato possibile riconoscere l’ effetto di radiazioni atomiche (vedi le esplosioni di Hiroshima e Nagasaki) o di radioterapie.
COME SI RICONOSCONO?
Le malattie possono essere:
DIAGNOSI
Quando l’esame emocromo o una milza ingrossata o una trombosi fanno nascere il sospetto di una Sindrome Mieloproliferativa Cronica, allora bisogna cercare di fare la diagnosi esatta. Per farlo si cercano alcune caratteristiche biologiche delle cellule midollari, quali alterazioni dei cromosomi, mutazioni del DNA, proteine anormali all’interno della cellula, alterazioni strutturali del midollo osseo. La cellula midollare mutata presenta, infatti, un vantaggio proliferativo e lo studio delle sue mutazioni oltre a spiegare la malattia è diventato un utile parametro diagnostico.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha recentemente (2008) modificato l’iter diagnostico per le MPN. La diagnosi di LMC richiede la presenza della anomalia genetica specifica detta BCR-ABL1 (cromosoma Filadelfia), mentre la sua assenza è obbligatoria per tutte le altre MPN. Ulteriori “marcatori genetici-molecolari” associati alle MPN comprendono le mutazioni di proteine quali JAK2, MPL, TET2 e KIT. La mutazione di JAK2 (V617F) si trova nella quasi totalità dei pazienti con PV e nel 50-60% dei casi con TE e MFP. Una parte dei pazienti con TE o MFP che sono negativi per JAK2 (V617F) ha mutazioni della proteina MPL. L’utilità diagnostica della mutazione di MPL e di mutazioni di TET2, tuttavia, è limitata dalla bassa frequenza di queste mutazioni. Nella Mastocitosi sistemica la presenza della mutazione di KIT (D816V) è prevista ma non essenziale per la diagnosi.
Per questo vengono consigliati i seguenti esami:
Le scelte terapeutiche sono legate alla diagnosi e alla evoluzione della malattia. Sono possibili diverse opzioni terapeutiche:
Terapie convenzionali
Nella LMC BCR-ABL1 positiva è attualmente convenzionale l’utilizzo di farmaci che interferiscono direttamente con il metabolismo alterato della cellula tumorale e bloccano proprio quei meccanismi che consentono alla cellula malata di sopravvivere e vivere più a lungo della cellula normale: i cosiddetti “farmaci intelligenti” (inibitori di tirosin Kinasi TK). Tra questi il più importante è l’Imatinib, inibitore di tirosin Kinasi di prima generazione (Glivec, nome commerciale in Italia), che ha rappresentato una svolta importante nella cura di questa malattia. Recenti studi che riassumono l’utilizzo di Imatinib negli ultimi dieci anni dimostrano che è un farmaco altamente efficace e molto ben tollerato (scarsa tossicità, scarsi effetti collaterali gravi). E’ inoltre importante notare che le risposte al farmaco sono stabili e durature negli anni. Questi dati indicano che è possibile curare, anche se probabilmente non guarire, con una terapia orale basata su un singolo farmaco, imatinib, una elevata percentuale di pazienti affetti da LMC, malattia che fino al decennio scorso si concludeva inevitabilmente con la trasformazione in leucemia acuta.
Per pazienti con LMC BCR-ABL1 positiva non responsivi a farmaci inibitori di tirosin Kinasi TK e con evoluzione clinica rapida (trasformazione in leucemia acuta) deve essere valutata l’opzione trapiantologica (trapianto di midollo osseo da donatore famigliare o da donatore da registro internazionale).
In genere nelle MPN BCR-ABL1 negative che hanno una lunga aspettativa di vita si sceglie una cura che migliora la qualità della vita ed impedisce l’insorgenza di complicazioni maggiori (eventi trombotici e/o emorragici). Questo si raggiunge con l’ uso di farmaci che rallentano la crescita cellulare (p.e. Oncocarbide o Interferone) e l’uso di “antiaggreganti”, ovvero farmaci che impediscono l’ attacco delle piastrine alla parete dei vasi sanguigni (questo è il primo evento che causa il trombo), primo fra tutti l’ aspirina. Nelle PV, dove il sangue è troppo denso, si ricorre spesso ai salassi per alleggerire la circolazione e permettere al cuore di funzionare meglio.
Terapie innovative
Nella LMC BCR-ABL1 positiva è previsto l’utilizzo di nuovi farmaci inibitori di tirosin Kinasi TK detti di seconda generazione (Dasatinib, Spricell nome commerciale in Italia e Nilotinib, Tasigna nome commerciale in Italia). L’attuale indicazione all’uso di tali farmaci è data da una resistenza o da una intolleranza a Imatinib, inibitore di tirosin Kinasi TK di prima generazione.
MPN BCR-ABL1 negative. In alcuni casi selezionati e attualmente solo in protocolli sperimentali è previsto, come per la LMC BCR-ABL1 positiva, l’utilzzo di “farmaci intelligenti” capaci di interferire direttamente con il metabolismo alterato della cellula tumorale: inibitori di JAK2.
Esistono dei Registri Nazionali per il censimento dei pazienti con sindrome mieloproliferativa cronica e per regolamentare l’ uso delle terapie innovative a cui L’Unità di Ematologia dell’Istituto Scientifico Universitario San Raffaele aderisce. Ciò non solo ha un valore demografico, in quanto ci permette di conoscere più o meno quanti pazienti con la sindrome mieloproliferativa cronica ci sono in Italia, ma soprattutto permette di portare avanti i programmi terapeutici, sia convenzionali che innovativi, su un gran numero di pazienti con gran beneficio per essi.
Policitemia Vera: Presso l’Unità di Ematologia e Trapianto di Midollo Osseo HSR è attivo uno studio clinico controllato sperimentale, cui partecipano i Centri del gruppo GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto) per valutare l’efficacia di terapie citoriduttive a diversa intensità nel prevenire gli eventi cardiovascolari in pazienti affetti da Policitemia Vera (studio CYTO-PV)
Si tratta di un gruppo di malattie del sangue derivate da una cellula staminale malata. La cellula staminale è la cellula “madre” che genera tutte le cellule del sangue, globuli rossi, globuli bianchi e piastrine, e si trova normalmente nel midollo osseo: da qui la radice “mielo”. Come dice il nome, in queste malattie si ha una crescita eccessiva delle cellule ematiche. Quindi possiamo avere una malattia che genera troppi globuli rossi o policitemia, una malattia che genera troppi globuli bianchi, o leucemia e una malattia che genera troppe piastrine o trombocitemia. Infine si può avere una malattia in cui si ha un deposito eccessivo di fibre nel midollo osseo o mielofibrosi primaria(ovvero senza causa nota) o secondaria (evoluzione da policitemia o da trombocitemia).
Con termini un po’ più tecnici parliamo di policitemia vera (PV), leucemia mieloide cronica (LMC), trombocitemia essenziale (TE), mielofibrosi primaria (MFP). Queste sono le più comuni. Ci sono anche delle malattie più rare che colpiscono alcuni sottogruppi di globuli bianchi: i neutrofili (leucemia neutrofila cronica) gli eosinofili (leucemia eosinofila cronica non altrimenti specificata) i basofili (mastocitosi sistemica). Infine, possono esserci forme di neoplasie mieloproliferative dette inclassificabili perché risulta impossibile identificare nella cellula malata una corrispettiva cellula sana da cui origina.
Come dice il nome stesso si tratta di malattie croniche,ma alcune sono “più croniche” di altre. Per esempio la leucemia mieloide cronica può trasformarsi in leucemia acuta. Negli altri casi la malattia può durare svariati anni, addirittura decenni, soprattutto con le terapie adeguate. La policitemia vera e la trombocitemia essenziale possono trasformarsi in mielofibrosi (mielofibrosi secondaria).
L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha recentemente (2008) modificato questa classificazione introducendo nuovi criteri di suddivisione per le MPN , basati sulle caratteristiche biologiche, ed in particolare genetiche, delle cellule patologiche.
CHI SI AMMALA? PERCHE' CI SI AMMALA?
In genere si tratta di malattie che compaiono dopo i 50 anni con la stessa diffusione in tutte le aree geografiche e, a grandi linee, senza distinzione di sesso. Le cause sono del tutto sconosciute. Solo in alcuni casi di Leucemia Mieloide Cronica è stato possibile riconoscere l’ effetto di radiazioni atomiche (vedi le esplosioni di Hiroshima e Nagasaki) o di radioterapie.
COME SI RICONOSCONO?
Le malattie possono essere:
- Asintomatiche, con il riscontro occasionale di alterazioni a carico dell’esame emocromocitometrico.
- Sintomatiche. I sintomi clinici dipendono dall’aumento dei globuli bianchi, dei globuli rossi, dell’ematocrito, delle piastrine o dall’aumento del volume della milza. I pazienti riferiscono sintomi aspecifici come stanchezza, perdita di peso corporeo, sensazione di sonnolenza dopo il pranzo, dolore al fianco sinistro, febbricola, sudorazioni, dolori ossei diffusi e sintomi più specifici spesso legati all’occlusione di strutture vascolari di medio-piccolo calibro da parte delle cellule in esubero. Le manifestazione trombo-emboliche si verificano spesso a carico di organi vitali come encefalo (attacco ischemico transitorio TIA e/o infarto cerebrale ICTUS), cuore (angina pectoris e/o infarto acuto del miocardio), polmone (embolia polmonare), retina (disturbi visivi), orecchio (disturbi uditivi).
DIAGNOSI
Quando l’esame emocromo o una milza ingrossata o una trombosi fanno nascere il sospetto di una Sindrome Mieloproliferativa Cronica, allora bisogna cercare di fare la diagnosi esatta. Per farlo si cercano alcune caratteristiche biologiche delle cellule midollari, quali alterazioni dei cromosomi, mutazioni del DNA, proteine anormali all’interno della cellula, alterazioni strutturali del midollo osseo. La cellula midollare mutata presenta, infatti, un vantaggio proliferativo e lo studio delle sue mutazioni oltre a spiegare la malattia è diventato un utile parametro diagnostico.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha recentemente (2008) modificato l’iter diagnostico per le MPN. La diagnosi di LMC richiede la presenza della anomalia genetica specifica detta BCR-ABL1 (cromosoma Filadelfia), mentre la sua assenza è obbligatoria per tutte le altre MPN. Ulteriori “marcatori genetici-molecolari” associati alle MPN comprendono le mutazioni di proteine quali JAK2, MPL, TET2 e KIT. La mutazione di JAK2 (V617F) si trova nella quasi totalità dei pazienti con PV e nel 50-60% dei casi con TE e MFP. Una parte dei pazienti con TE o MFP che sono negativi per JAK2 (V617F) ha mutazioni della proteina MPL. L’utilità diagnostica della mutazione di MPL e di mutazioni di TET2, tuttavia, è limitata dalla bassa frequenza di queste mutazioni. Nella Mastocitosi sistemica la presenza della mutazione di KIT (D816V) è prevista ma non essenziale per la diagnosi.
Per questo vengono consigliati i seguenti esami:
- esame emocromocitometrico ed esami ematochimici generali;
- studio del cariotipo (anomalie dei cromosomi; ricerca del cromosoma Filadelfia);
- analisi molecolare per identificare la variazioni qualitative e quantitative delle cellule malate con elevata sensibilità (es. analisi molecolare BCR-ABL1; mutazioni di JAK2);
- analisi di mutazioni genetiche a carico di proteine tirosin Kinasi TK che possono indurre resistenze farmacologiche ;
- aspirato midollare e biopsia osteomidollare per evidenziare la fibrosi midollare tipica della mielofibrosi sistemica.
Le scelte terapeutiche sono legate alla diagnosi e alla evoluzione della malattia. Sono possibili diverse opzioni terapeutiche:
Terapie convenzionali
Nella LMC BCR-ABL1 positiva è attualmente convenzionale l’utilizzo di farmaci che interferiscono direttamente con il metabolismo alterato della cellula tumorale e bloccano proprio quei meccanismi che consentono alla cellula malata di sopravvivere e vivere più a lungo della cellula normale: i cosiddetti “farmaci intelligenti” (inibitori di tirosin Kinasi TK). Tra questi il più importante è l’Imatinib, inibitore di tirosin Kinasi di prima generazione (Glivec, nome commerciale in Italia), che ha rappresentato una svolta importante nella cura di questa malattia. Recenti studi che riassumono l’utilizzo di Imatinib negli ultimi dieci anni dimostrano che è un farmaco altamente efficace e molto ben tollerato (scarsa tossicità, scarsi effetti collaterali gravi). E’ inoltre importante notare che le risposte al farmaco sono stabili e durature negli anni. Questi dati indicano che è possibile curare, anche se probabilmente non guarire, con una terapia orale basata su un singolo farmaco, imatinib, una elevata percentuale di pazienti affetti da LMC, malattia che fino al decennio scorso si concludeva inevitabilmente con la trasformazione in leucemia acuta.
Per pazienti con LMC BCR-ABL1 positiva non responsivi a farmaci inibitori di tirosin Kinasi TK e con evoluzione clinica rapida (trasformazione in leucemia acuta) deve essere valutata l’opzione trapiantologica (trapianto di midollo osseo da donatore famigliare o da donatore da registro internazionale).
In genere nelle MPN BCR-ABL1 negative che hanno una lunga aspettativa di vita si sceglie una cura che migliora la qualità della vita ed impedisce l’insorgenza di complicazioni maggiori (eventi trombotici e/o emorragici). Questo si raggiunge con l’ uso di farmaci che rallentano la crescita cellulare (p.e. Oncocarbide o Interferone) e l’uso di “antiaggreganti”, ovvero farmaci che impediscono l’ attacco delle piastrine alla parete dei vasi sanguigni (questo è il primo evento che causa il trombo), primo fra tutti l’ aspirina. Nelle PV, dove il sangue è troppo denso, si ricorre spesso ai salassi per alleggerire la circolazione e permettere al cuore di funzionare meglio.
Terapie innovative
Nella LMC BCR-ABL1 positiva è previsto l’utilizzo di nuovi farmaci inibitori di tirosin Kinasi TK detti di seconda generazione (Dasatinib, Spricell nome commerciale in Italia e Nilotinib, Tasigna nome commerciale in Italia). L’attuale indicazione all’uso di tali farmaci è data da una resistenza o da una intolleranza a Imatinib, inibitore di tirosin Kinasi TK di prima generazione.
MPN BCR-ABL1 negative. In alcuni casi selezionati e attualmente solo in protocolli sperimentali è previsto, come per la LMC BCR-ABL1 positiva, l’utilzzo di “farmaci intelligenti” capaci di interferire direttamente con il metabolismo alterato della cellula tumorale: inibitori di JAK2.
Esistono dei Registri Nazionali per il censimento dei pazienti con sindrome mieloproliferativa cronica e per regolamentare l’ uso delle terapie innovative a cui L’Unità di Ematologia dell’Istituto Scientifico Universitario San Raffaele aderisce. Ciò non solo ha un valore demografico, in quanto ci permette di conoscere più o meno quanti pazienti con la sindrome mieloproliferativa cronica ci sono in Italia, ma soprattutto permette di portare avanti i programmi terapeutici, sia convenzionali che innovativi, su un gran numero di pazienti con gran beneficio per essi.
Policitemia Vera: Presso l’Unità di Ematologia e Trapianto di Midollo Osseo HSR è attivo uno studio clinico controllato sperimentale, cui partecipano i Centri del gruppo GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto) per valutare l’efficacia di terapie citoriduttive a diversa intensità nel prevenire gli eventi cardiovascolari in pazienti affetti da Policitemia Vera (studio CYTO-PV)
aggiornato il:
10 Maggio 2010